历史的补课

2013 年2 月16 日， 中国食药总局发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，决定对2007 年新版《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药来一次彻底清查，不合格的将不予再注册，甚至注销其药品批准证明文件。

“这是一次历史的补课，其结果将直接影响到普通中国老百姓的医疗健康水平。”中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）专门负责仿制药项目的市场准入总监朱波对本刊记者说，“开展仿制药质量再评价是国际通行的做法，美国在1971 年启动生物等效性评价，历时10 年，淘汰了6000 多种药品。英国在1975 年启动了类似的项目，对3.6 万种药品进行重新评估。日本在1997 年启动了‘药品品质再评价工程’，至今完成了约730 个品种。”

截至2014 年8 月份，这项工作尚处于摸索方法的阶段。中国食药总局公布了这一阶段要做的75 个药品的目录，目前已经完成了5 个药品的方法论证，计划到2015 年底前完成剩余70个药品的评估方法论证，为今后全面开展仿制药质量一致性评价打下基础。

对于这项宏大计划的现状，多位采访对象都认为进展太过迟缓，主要原因就在于主持工作的官员们对于很多理论上的问题都没有搞清楚，缺乏顶层设计，并在一些关键的技术细节上存在明显分歧。比如，中国食药总局把GMP 看得很重，要求制药厂必须严格遵守新版GMP 的所有规定。但一位国内仿制药厂的负责人对本刊记者说，国内的原辅料质量很不稳定，每个批次都不相同，他们药厂经常要对生产程序进行微调，才能生产出同样质量的终产品。新版GMP 要求所有生产程序保持一致，不能有任何改变，不符合实际情况。

他建议有条件的药厂可以学习美国FDA 提倡的“质量源于设计”（QbD）这一先进理念，即在研发的初始阶段就对可能影响产品特性的因素进行全面综合的分析，这样才能保证获得优质产品。再比如，目前已经完成论证的5种药品过于看重体外溶出试验，试图用这个方法对这5 种药进行重新评估，而不是生物等效性试验。

一位医药行业的资深人士对此很有意见，他认为，生物等效性试验才是国际公认的黄金标准，体外溶出试验只能用于粗筛和质量控制，不能作为决定其是否能上市的最终标准。

“人体是很复杂的系统，体外溶出只能部分地模拟人体内的情况，无法全面地反映出真实结果。”朱波对本刊记者解释说，“日本人普遍不愿意做临床试验，志愿者不好找，所以日本比欧美更看重体外溶出试验，但即使如此，人家也是先做完生物等效性试验，然后再用体外溶出作为生产过程中的质量控制手段。我们过去批的那些药根本就没做过生物等效性试验，与日本的情况很不一样。”

朱波解释说，药学领域按照溶解度和渗透性的不同把化学药分成了4类，国际药剂师联盟公认，只有高溶高渗的41 种药可以考虑不做生物等效性试验，其余药品都不能豁免这一步。那么，即使要求做生物等效性试验，是否一定就能有好的结果呢？

答案是未必，因为国内的监管体制不完善，造假情况相当普遍。“造假的方法很多，最常见的有两种，一种是直接从国外买原研药，冒充仿制药送检；另一种是在血样上造假，把一个血样当作两个样本。”一位不愿意透露姓名的业内专家对本刊记者说，“有一家研究机构一年承接了100 多个生物等效性试验，结果全部项目均经一次试验就合格，简直是个笑话。”“仿制药的研发是一件技术含量很高的事情，国外药厂往往要做好几次生物等效性试验才能找到合适的方法。”上海徐汇区中心医院的主任药师余琛对本刊记者说，“有时即使做好几次都通不过，最终只好放弃这个项目，这样的案例屡见不鲜。”

这家医院是目前国内唯一一家通过WHO 生物等效性项目认可的I 期临床试验机构，通常情况下这个40 多人的团队每年只能承接十几个项目，平均每个项目大约需要100 多万元人民币，所以找这家医院来做I 期临床试验的都是一些大药厂，尤其是准备出口国外的药。

“中国监管机构管的不是地方，经常是该管的不管，不该管的非要管。”一位行业专家对本刊记者说，“比如国外仿制药做临床是不需要FDA 批准的，这是企业自己的事情，中国则每做一次都要去药监局批一次，特别麻烦。

可是，美国FDA 在生物等效性研究项目现场检查时会将研究药品留样，并带回去统一保存，以后出了事可以查证。中国药监局却自己不留样本，让企业自己留，这就给造假提供了机会。与此同时，目前我国I 期临床试验机构准入标准的失缺也是一个亟待尽快解决的大问题。”

另外，中国海关对于做仿制药研究用的原研药的进口管得很严，附加了诸多限制，导致很多药企即使想拿原研药做参比制剂都不行。其实这些药都是经过多年使用后被证明安全的，海关完全没有必要增加一道审批手续。

“中国的官员都喜欢‘批’，不喜欢‘管’。前者体现权力的价值，后者费劲不讨好。”一位不愿透露姓名的行业内人士对本刊记者说，“这就导致很多中国药企被逼良为娼，能省就省，能偷懒就偷懒，这样下去国产药质量能好的了吗？”中国药厂抱怨最多的事情就是中国的药品招标制度。

发改委推出这个制度实在是不得已而为之，一来作为产业链上游的国家药监局批准的文号太多了，发改委无法直接指定某家企业专门生产某种产品，二来医保的经费开支太过庞大，按照法律规定必须履行招标制度。但是在具体实施过程中，由于同一种药往往有几十家，甚至上百家药厂同时在做，竞争太过惨烈，导致一些药的价格甚至低于正常生产的成本，如果不偷工减料根本赚不到钱。

“有一种退烧药叫安乃近，单片均价不足一毛钱，却吸引了100 余家药厂参与角逐，这就是中国制药行业的现状。”一位不愿透露姓名的资深人士对本刊记者说，“这种情况下老百姓还在要求降低药价，他们没有意识到，这是以牺牲药品质量为代价的。”本刊记者采访到的几乎所有业内人士都认为，中国目前的药价并不高。老百姓之所以觉得高，是因为中国特有的“以药养医”制度造成的，如果不改变这个制度，国产药的质量很难提高。

中国制药行业的另一个突出问题就是制药厂数量实在是太多了，中国药监系统本来人手就不够，管理起来更加困难。一位行业内人士告诉本刊记者，中国人口总数虽多，但具体到每一种药，需求量并不是那么多，只需几家正规药厂满负荷开工，就能满足国内大部分用药需求。

中国目前这5000 家药厂大部分存在产能不足的情况，大批生产线开工不足，浪费严重。国外是通过市场机制来解决这个问题的。比如日本给予首先仿制成功的药企一定的价格优惠，二仿则享受的优惠要差一些，以此类推，往往到了四仿五仿利润就低到几乎赚不到钱，也就没人愿意仿了。中国药品市场被分割成了很多区域，地方保护主义严重，小药厂也能在保护伞下生存，这就是为什么中国会出现一种原研药有上百家争着去仿的怪现象。

曾经有不少人建议国家修改目前的招标政策，按照不同质量标准拉开仿制药的档次。比如有人建议把仿制药分成三个档次，专利药是第一档，所有通过了生物等效性试验等高标准考验的仿制药为第二档，只通过了普通GMP 认证的为第三档。问题在于，这种分类方式虽然符合中国的现状，却不符合医学伦理的要求和社会公平正义的基本准则，不太容易向老百姓解释，实施起来会遇到很大阻力。

正在进行中的仿制药质量一致性评价工作遇到了类似问题。这项工作的最终目标就是希望能淘汰一批不符合条件、缺乏资质的制药厂，但这类药厂大都是地方利税大户，养活了很多人，受到了地方保护主义的庇护，要想关掉它们是很困难的。但是，如果不关掉一批药厂的话，制药行业多年积累的一些深层次矛盾将永远得不到解决，国产药的质量永远上不去。