仿制药为什么做不好？

按照大多数人的看法，中国人也许缺乏创新精神，但模仿能力超强。那么，为什么一片小小的化学药片居然就仿不好呢？

先说技术。本文讨论的小分子化学药，其核心物质是那个被申请了专利的化学分子，专业名称叫作“活性药物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制药行业则更喜欢称之为“原料药”。改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是一些中国制药厂的技术人员便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国的仿制药时代就是这么开始的。

从无到有地合成出一个复杂的化学分子当然不是一件容易的事情，但是中国有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，合成出了和原料药相同的化学分子。这是制造仿制药最基本的要求，否则就是假药了。

但是药这个东西有特殊性，光是分子式相同还不行，晶型也必须合适，手性也得一致，更重要的是，合成过程中不能引入太多杂质，这一点中国仿制药厂曾经做得不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年中基本上被解决了。

实验室里的问题都好办，一出实验室就不好说了。同样的工艺流程在实验室里做没问题，一进工厂扩大生产规模麻烦就来了，这就是为什么世界各国都对制药厂提出了很高的要求，专门为它们制定了“药品生产质量管理规范”（以下简称GMP）的原因。

中国卫生部在1988 年颁布了新中国成立以来第一个GMP，后经若干次修订，于1998 年出版了一个正式版本，大家都习惯性地称之为“98 版GMP”。那个年代的药厂必须通过“98 版GMP”的资质认证，否则是不可能开工的。1998 年还发生了一件大事，国家药品监督管理局（以下简称“前药监局”）成立了，这就是现在权力极大的“中华人民共和国国家食品药品监督管理总局”（CFDA，以下简称“食药总局”）的前身。

前药监局第一任局长是郑筱萸，他上任后立即开始着手整治中国混乱的药品市场，统一药品规范，应该说取得了一定的成绩。2001 年中国加入WTO，不能再强仿那些受专利保护的原研药了，只能做仿制药。在郑筱萸主持下，前药监局于2002 年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国的仿制药行业开始腾飞。

“从2002 年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006 年中期达到了顶峰，短短4 年里前药监局批了太多的许可证。”上海市食品药品检验所的副主任药师谢沐风对本刊记者回忆说，“那时候的药品申报有漏洞，很多人就在钻这个漏洞，结果到2006 年终于出事了。”漏洞就出在这部《药品注册管理办法》上。

该法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。

据统计，中国现有的18.9 万余张药品上市许可证中的95% 是在2007年以前发放的，分布在将近5000 家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。

问题是，仿制药生物等效性的指导原则和实施细则早在上世纪90 年代就已经确立了，并得到了全世界绝大部分国家药监部门的认可。事实上，曾经担任过美国FDA 仿制药司副司长的华裔科学家余煊强博士甚至亲自来中国和同行们进行过交流，介绍了美国仿制药法规制定的先进经验。

在他看来，美国仿制药市场准入的法规路径是基于两个假设而制定出来的：第一，生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。全世界仿制药的质量监控体系正是在这两个假设的基础上建立起来的。

前文提到，生物等效性试验研究的是原料药在人体血液中的行为过程。这项试验通常是在专业的I 期临床研究病房中开展，而血药浓度的检测则是在生物分析实验室中进行，二者均需遵循相关的专业指导原则。一般情况下，主持试验的医生会挑选18 - 24名左右的青壮年健康男性志愿者，让他们在专业指导下服用参比药，然后每隔一段时间抽血，检测药品的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线。

等到药物成分从志愿者体内全部清除出去后，再让他们服用仿制药，画出第二条药时曲线。如果两条曲线的药代动力学参数（主要是峰值和总面积）的几何均值比的90% 置信区间落在80% 至125% 之间，就认为两者是生物等效的，可以相互替代。

换个简单通俗的说法：如果一种仿制药的有效成分在志愿者血液中的表现与原研药的差别在20% 以内，就可以认为这种仿制药是安全有效的，临床上能够替代原研药。影响药品在血液中表现的原因除了原料药本身的纯度、浓度和晶型外，更重要的是辅料的质量和制剂的生产工艺。

原料药必须首先和辅料混合，并通过一系列工艺流程被压制成固体片剂（或装入胶囊），才能变为病人直接口服的药片。这个过程也是制药行业之所以被视为高技术产业核心所在的原因，因为药品在流通过程中必须经得起物理挤压和化学降解，进入人体后又必须适时地崩解和释放，这里的科技含量是很高的，差一点都不行。

具体说，当一片药被吞进肚里后，首先要在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来，与假药没有区别。但如果这个过程太快，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，血清浓度的峰值过高，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。

“制药过程很像蒸馒头，你可以买到和人家同样牌子的面粉，但如果酵母用得不对，水质出了问题，或者操作时有哪一步搞错了，最后很可能蒸出一笼死面疙瘩。所以说，评价馒头的好坏，不仅要看面粉质量好不好，更要用舌头尝味道。”谢沐风对本刊记者说，“同理，评价药的好坏，不能光看有效成分是否用对了，还要看它能否被人体吸收，这就需要一套可靠而又高效的检测手段。”

生物等效性试验就是大家公认的检测手段，但这个试验需要志愿者，又贵又麻烦。有人提出可以在烧杯里模拟药品在人体内的行为，这就是体外溶出试验。日本人在这方面做得很深入，谢沐风去日本进修了半年，把这套方法学了回来，从此他便积极地在国内宣传体外溶出试验，是国内“溶出派”的代表人物。

简单说， 体外溶出试验就是在37℃的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，与原研药做对比。2002 版的《药品注册管理办法》虽然要求药厂做体外溶出试验，但只要求做一条曲线、一个时间点就够了。日本则要求至少4 条曲线，通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度来模拟消化能力差别很大的患者体内的环境，以便让仿制药能够满足所有病人的需要。

“溶出曲线是仿制药质量监控的核心技术，牵一发而动全身。如果溶出曲线做到位了，那么仿制药的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研药一样了。”谢沐风对本刊记者说，“生产制剂的药厂要想让4 条溶出曲线都达标，就必须对制剂生产的各个要素，包括原料药、辅料、设备、人员素质和工艺流程等等方面都进行深入研究，才能保证每个批次的药品质量都维持在一个较为恒定的标准曲线之上。”

北京协和医院药剂科主任梅丹曾经测量过国内14 家企业生产的盐酸二甲双胍片的溶出曲线，发现差别巨大，有的品种在20 分钟时就几乎全部溶解了，但有的品种在50 分钟后仍然只溶解了不到30%，溶出曲线的性状也千差万别，有的平缓，有的陡直，说明这些药片在人体内的行为非常不统一，这就是为什么同一个品种的药疗效会有如此大差别的原因，有的像原研药一样好，有的则几乎被原封不动地排出体外，等于啥也没吃。

但是，有的药厂即使做了4 条溶出曲线，生产出来的仿制药质量还是不过关，原因在于他们所使用的参比制剂不是原研药，而是已上市的其他国产仿制药。“造成这个现象的一个原因是，当年中国进口药品非常困难，原研药根本进不来，中国药企没办法，只能拿仿制药当参比制剂。”

一位不愿透露姓名的医药行业资深人士对本刊记者说，“另一个原因则是民族主义在作怪，一些前药监局官员不愿意把外国企业的专利药当成黄金标准，宁可自己凭感觉制定所谓的‘国家标准’，强调‘中国特色’。岂知人家的专利药是经过临床试验检验后证明有效的，这是个纯粹的科学问题，和民族主义没有关系。”

目前绝大部分发达国家的药监部门都要求生物等效性试验中的参比药必须使用原厂的品牌药，比如美国FDA将法定参照药列成目录，出版了一本橙皮书，里面几乎全都是专利药，除非极特殊的情况，制药厂必须从橙皮书中选择参比制剂，这就保证了评价标准的一致性。

但中国2002 版《药品注册管理办法》中对于谁可以作为参比药这个关键问题在逻辑上和科学上的要求都不明确，于是国产仿制药即使做了生物等效性试验，作为对照的也大都是另一种国产仿制药。

事实上，《中国药品管理法》对仿制药的定义就是仿制已有国家标准的药品，国产仿制药仿的是一种国家标准，而不是一种具体的药，其结果就是每一次比较带来的20% 误差被逐渐放大了，后面生产的仿制药虽然符合国家药典标准，但实际上已经和被仿的专利药相差甚远。两者有效成分虽然一样，但在人体内的代谢过程完全不同，疗效也就不能保证了。

国外大药厂的专利药在开发过程中都经过了严格测试，保证对于绝大部分人群有效。但在申报专利的时候往往只列出了有效成分的分子式，配方和工艺的细节则是保密的。中国药厂按照文献上的记载合成出原料药，以为大功告成了，没想到这只是万里长征的第一步而已。

除原料药本身外，专利药真正有价值的地方是制剂的配方和工艺，这也是考验仿制药厂技术能力的重要指标。有实力的仿制药厂能够从产品出发，通过逆向工程逐步倒推回去，最终生产出高质量的仿制药。

缺乏实力的制药厂要么弄虚作假，生产劣质的仿制药，要么只能生产原料药，成为前者的原材料供应商。迄今为止中国依然还只是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，印度在这方面要比中国强很多，中国实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商。

“原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品中所占的比例是很低的。中国生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和印度的制药厂，人家以此为原料，生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。”一位熟悉国际药品市场的资深人士对本刊记者说，“另外，原料药生产过程的污染问题很难解决，中国这么做相当于把环境污染留在了国内，把利润让给了国外。”

2005 年郑筱萸因受贿罪入狱，最终被枪毙，疯狂了4 年的中国仿制药行业终于安静了下来。食药总局意识到了先前所犯的错误，开始了艰难的改革。改革的第一步就是大大减缓了仿制药的审批速度，这一条甚至被当成了衡量政绩的指标。据一位熟悉情况的资深人士透露，目前在食药总局排队的仿制药申请已经超过了1 万份，不少药企怨声载道。这还只是手续齐全挑不出毛病的申请，因为各种原因被退回的申请总数就更多了。

“这种状况对于中国制药业的发展带来了很多负面影响。”这位资深人士说，“1 万个仿制药中有相当一部分已经完成了临床研究，如果按照平均每个药的研究费用为100 万元计，这就相当于浪费了100 亿元的科研投入。除此之外，如此不正常的积压给权力寻租提供了很大的空间，延长了国内市场先进入者的独占权和垄断权，相当于变相提高了药价。”

食药总局所做的第二件事就是在2007 年出版了新版《药品注册管理办法》，进一步强调固体口服制剂一定要做生物等效性试验，并在试验方法上和国际接轨。但是，新的注册办法仍然没有从法律上、逻辑上明确必须和谁做参比，一些业内人士对此表达了不满。

食药总局所做的第三件事就是于2010 年出版了新的《药品生产质量管理规范》，这个被称为“新版GMP”的指导性文件在很多方面都做了大幅度改进，大大提高了制药厂的资质认证难度。

本刊记者采访的大部分业内人士都认为，经过这一轮改革后，中国仿制药的监管体系终于开始和国际标准接轨了，2007 年以后拿到许可证的仿制药质量应该是有保障的。问题在于，2007 年以前批准生产的仿制药怎么办呢？它们仍然是中国药品市场的主力，普通老百姓平时吃到的大都是这类老药，急需重新评价。

但这项工程涉及的利益群体太多，改革遇到了来自政治和经济方面的双重阻力。